Mecanismo de Ação

O alvo dos alcalóides da vinca é o aparelho mitótico, em particular, os microtúbulos que determinam a forma celular e desempenham papéis importantes na divisão celular [1].

Ciclo Celular

O Ciclo Celular corresponde ao conjunto de fases realizado por uma célula com o objetivo de se duplicar, dando origem a duas células novas. Estas células possuem as mesmas características fisiológicas, morfológicas e genéticas da célula que lhes deu origem. Assim, este processo permite o crescimento durante o desenvolvimento do organismo e ainda a reparação dos tecidos lesados [2][3].

Nas células eucarióticas, o ciclo celular é dividido em 3 fases principais [2][3]:

Interfase: a célula obtém nutrientes, cresce e duplica as suas moléculas de DNA, preparando-se para a divisão celular.

Fase mitótica (Fase M): na qual ocorre a separação dos cromossomas da célula-mãe. É um processo contínuo, no entanto distinguem-se as fases: Profase, prometafase, metafase, anafase e telofase.

Citocinese: rompimento das membranas plasmáticas e finalização do processo de divisão, dando origem a duas células-filhas.

Figura 1: Fases do ciclo celular

Microtúbulos

O fuso mitótico é uma estrutura dinâmica que se forma durante a mitose e é constituída pelos centrossomas e microtúbulos. Os centrossomas são os centros organizadores dos microtúbulos, a partir dos quais se projetam os microtúbulos. Os microtubulos são longos filamentos em forma de tubo formados por heterodímeros de α-tubulina e β-tubulina , sendo componentes fundamentais do citoesqueleto e essenciais nas células eucarióticas.

Os microtúbulos são estruturas polarizadas, com extremidades que possuem propriedades diferentes, dado que exibem polaridade estrutural e funcional. A extremidade + (extremidade de crescimento rápido) é aquela a que se associam preferencialmente os dímeros de tubulina, a extremidade oposta designa-se de extremidade – (de crescimento lento). Os microtúbulos polimerizam ou despolimerizam de acordo com a disponibilidade de tubulina-GTP e a taxa de hidrólise da mesma para formar tubulina-GDP. Assim, se a concentração de tubulina-GTP for superior ou igual à hidrólise de GTP, ocorre a polimerização, caso contrário dá-se a despolimerização [4].

Os microtubulos têm então um papel importante no desenvolvimento e na forma das células, assim como no transporte de componentes, na sinalização celular e no processo de mitose no qual os cromossomas duplicados de uma célula são separados em dois idênticos antes da clivagem em duas células filhas. Este processo requer um equilíbrio dinâmico entre a organização e a desorganização dos microtúbulos, desta forma qualquer distúrbio nesse equilíbrio pode levar ao bloqueio da mitose conduzindo assim à morte da célula. São por isso importantes na procura de agentes anticancerígenos [5].

Figura 2: Microtúbulos

Entre os anticancerígenos que atuam por este mecanismo temos os alcalóides da Vinca, os taxanos e a colchicina.

Os antimitóticos que atuam nos microtúbulos podem ser classificados em dois grupos, sendo o primeiro referente aos desestabilizadores de microtúbulos, que inibem a polimerização destes por ligação à tubulina. O segundo grupo é conhecido como estabilizadores de microtúbulos, estimulando a polimerização e inibindo a despolimerização. Assim, a ação desses anticancerígenos suspende a dinâmica dos microtúbulos, o que resulta numa lentidão ou bloqueio da mitose na transição da metafase para anafase e consequentemente na indução da apoptose [5].

Os alcalóides da Vinca atuam por ligação às β-tubulinas inibindo a polimerização dos microtúbulos [5].

Os alcalóides da vinca bloqueiam a mitose em metafase devido à sua ação sobre a tubulina, que é uma proteína formadora de microtúbulos que fazem parte do fuso mitótico e através do qual migram os cromossomas. A formação de complexos entre os alcalóides da vinca e a tubulina impede a polimerização das subunidades de tubulina, resultando na despolimerização dos microtúbulos. Como os conjuntos de microtúbulos também desempenham um papel no transporte de substâncias neurotransmissoras ao longo dos axónios, assim os alcalóides da vinca poderão originar neurotoxicidade, principalmente a altas concentrações [1].

Figura 3: Ligação de fármacos antimitóticos em diferentes locais dos microtúbulos

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[1]Alves E.P.; da Silva H.R.M.; Andrade M.R M.A. ; Wanderley, R. “Antineoplásicos – alcalóides da vinca: um estudo das interações medicamentosas dos produtos padronizados no Hospital Napoleão Laureano”

[2] https://www.nature.com/scitable/definition/cell-division-47 Consultado a 01/05/2017

[3]Lodish, H., Berk, A., Zipursky, S. L., Matsudaira, P., Baltimore, D., & Darnell, J. (2000). Overview of the Cell Cycle and Its Control.

[4] Plancha C.E.; David-Ferreira J.F. (2005) Citosqueleto: composição, organização e significado funcional. In Azevedo C. “Biologia Celular e Molecular”, pp 247-262. Lidel, Lisboa.

[5]- Brandão, H. N., David, J. P. D. L., Couto, R. D., Nascimento, J. A., & David, J. M. (2010). Química e farmacologia de quimioterápicos antineoplásicos derivados de plantas.

Alcalóides da Vinca